Nanotechnologia to dynamicznie rozwijająca się dziedzina nauki, zyskująca coraz większe znaczenie we współczesnej medycynie oraz farmacji. Jej osiągnięcia pozwalają nam na coraz bardziej precyzyjne i efektywne leczenie ciężkich schorzeń, takich jak choroby nowotworowe, neurodegeneracyjne czy układu sercowo-naczyniowego. Jest to szczególnie istotne w dobie starzejących się społeczeństw i rozwoju lekooporności. W niniejszym artykule chciałabym zaprezentować różnorodność wykorzystywanych nanocząstek oraz obszary, w których przewyższają konwencjonalne formy.
Trochę historii na początek
Efektywność działania leku zależy w znacznej mierze od drogi jego podania. Niestety, organizm jest naszpikowany barierami, które utrudniają substancjom leczniczym dotarcie do celu. Problemy te były powodem opracowania systemów kontrolowanego uwalniania. Opierały się one o zastosowanie degradowalnych materiałów, hydrożeli czy pomp osmotycznych. Strategie te okazały się jednak niewystarczająco skuteczne, ze względu na niską selektywność w docieraniu do miejsca docelowego. Badania trwały, co doprowadziło ostatecznie do wytworzenia struktur w skali nano.
Termin „nanotechnologia” został po raz pierwszy użyty w 1959 r. przez amerykańskiego fizyka Feynmana. Polimery i leki zostały już złączone w koniugaty nieco wcześniej, bo w 1955 r., z kolei pierwszy system kontrolowanego uwalniania leku z polimeru powstał w 1964 r. Rok później na scenę wkroczyły liposomy, by w roku 1973 mogły powstać pierwsze liposomalne farmaceutyki. Przedtem doniesiono jeszcze o nanocząsteczkach albumin, a w roku 1989 FDA zatwierdziła pierwsze lecznicze nanomicele.
Różnorodne nanocząsteczki odgrywają coraz większą rolę w terapii chorób, m.in. nowotworowych, co jest szczególnie istotne, biorąc pod uwagę rosnące z roku na rok liczby zachorowań. W dalszej części artykułu odpowiem na pytanie jak osiągnięcia nanotechnologii pomagają nam radzić sobie lepiej z tymi schorzeniami. 1
Nanotechnologia w walce z nowotworem
Choroby nowotworowe wciąż stanowią główną przyczynę zgonów na świecie. Późne wykrywanie zmian oraz niska skuteczność konwencjonalnych metod leczenia pogarszają rokowania pacjentów. Standardowe metody terapii nowotworów cechują się niską skutecznością, ze względu na niskie powinowactwo do zmienionych komórek oraz z powodu rozwoju lekooporności. Wykorzystanie osiągnięć nanofarmacji i wprowadzenie do lecznictwa nanocząsteczek zwiększa biodostępność leków i ogranicza rozwój oporności.
Jednym ze sposobów na zwiększenie powinowactwa leku do chorej komórki jest umieszczenie go w specjalnym nośniku. Do nanonośników wykorzystywanych w onkologii należą m.in.: nanocząsteczki polimerowe, liposomy, micele polimeryczne, dendrymery oraz nanorurki.
Ze względu na rozmiar, w skali nano cząsteczki polimerowe łatwo przenikają przez błony komórkowe. Głównymi stosowanymi syntetycznymi polimerami są: kwas polimlekowy (PLA), kwas polimlekowo-glikolowy (PLGA), kwas poliglutaminowy oraz N-(2-hydroksypropylo)-metakryloamid (HPMA). Jako przykład takiego połączenia (lek-polimer) należy wymienić paklitaksel połączony z polimerem kwasu glutaminowego, stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc oraz raka jajnika. Innym koniugatem jest kompleks paklitaksel-albumina, wprowadzony do lecznictwa w 2005 roku pod nazwą abraxane. Zastosowanie polimerów nie ogranicza się tylko do ich roli jako nośników. Wykorzystywane są również do opłaszczania innych nanocząsteczek, co daje kilka korzyści – w tym ich większą stabilność i zmniejszenie ryzyka usunięcia przez układ siateczkowo-śródbłonkowy komórki. Popularnym rozwiązaniem są tzw. cząsteczki PEGylowane, pokryte glikolem polietylenowym.
Liposomy to kolejne nośniki leków przeciwnowotworowych. Wykorzystywane są do transportu m.in. antybiotyków antracyklinowych: doksorubicyny oraz daunorubicyny. Doksorubicyna w liposomowej otoczce cechuje się zwiększoną aktywnością, a także mniejszą kardiotoksycznością.
Micele polimerowe są strukturami amfifilowymi – zbudowane są z hydrofilowej otoczki oraz hydrofobowego rdzenia. To właśnie ów rdzeń pozwala na transport cząsteczki leku do jej miejsca docelowego. Zaletami nanomiceli są ich wysoka stabilność zarówno w warunkach in vivo jak i in vitro, biokompatybilność i zdolność do rozpuszczania słabo rozpuszczalnych leków.
Kolejną grupą nanoprzenośników są dendrymery. To złożone struktury posiadające wielofunkcyjny rdzeń, od którego odchodzą liczne rozgałęzienia. Na ich końcach umieszczone są wolne grupy funkcyjne, co umożliwia przyłączanie wielu ligandów. Lekami transportowanymi przy pomocy dendrymerów, są m.in. cisplatyna oraz doksorubicyna. 2
Nowe sposoby na Alzheimera
Choroba Alzheimera to przewlekła choroba neurodegeneracyjna. Na przestrzeni lat wysunięto wiele teorii mających wyjaśnić przyczyny jej powstawania m.in.: teorię peptydu Aβ, kaskady amyloidowej, teorię białka Tau czy hipotezę cholinergiczną. Prognozy są dość pesymistyczne – przewiduje się, że do 2050 r. liczba chorych przekroczy 100 milionów osób! Poszukiwane są więc nowe, skuteczniejsze terapie w tym te wykorzystujące osiągnięcia nanomedycyny, którym to chciałabym poświęcić niniejszy akapit.
Zastosowanie nanocząstek w terapii choroby Alzheimera niesie za sobą szereg korzyści. Leki zamknięte w tych strukturach nie ulegają przemianom metabolicznym w wątrobie, mogą być podawane w mniejszych dawkach, są stabilniejsze, cechują się większą biodostępnością i selektywnością. Interesującymi nanocząsteczkami zyskującymi coraz większe znaczenie są nanozymy, czyli enzymy w skali nano. W porównaniu do „tradycyjnych” czy sztucznych enzymów posiadają korzystniejsze właściwości. Wykazują głównie aktywność typową dla oksydoreduktaz, posiadając cechy m.in. oksydazy glukozowej, peroksydazy czy oksydazy glutationowej.
Nanozymy odgrywają znaczącą rolę w terapii choroby Alzheimera, ponieważ zmniejszają poziom stresu oksydacyjnego komórek mózgu chorych. Odbywa się to na drodze dwóch mechanizmów: pierwszym z nich jest neutralizacja reaktywnych form tlenu oraz wyciszanie stanu zapalnego. Drugi to modulacja komórek sygnałowych powiązanych ze schorzeniem i ułatwienie komunikacji międzykomórkowej w celach terapeutycznych.
Innymi wartymi wspomnienia nanocząsteczkami wykorzystywanymi w leczeniu tej choroby są nanocząsteczki metali, takich jak złoto, srebro, selen, żelazo czy cer. Nie można zapomnieć też o nanopolimerach, pozwalających na efektywniejszy transport czy polepszających farmakokinetykę leku.
Kolejny ciekawy przykład to cząsteczka nanowęgla złożona z tlenku grafenu i grafenu, która zainteresowała świat nauki ze względu na jej potencjał zarówno w diagnostyce, jak i terapii chorób powiązanych z peptydem Aβ. Dowiedziono także, że neuroprotekcyjny peptyd połączony z kropkami kwantowymi grafenu poprawił pamięć i zdolności kognitywne w mysich modelach wspomnianej wyżej choroby. 3
Gdzie nie sięga wzrok…
Oczy są ważnymi oraz wrażliwymi narządami, nic więc dziwnego, że na drodze leków okulistycznych stoi wiele barier, które muszą pokonać, aby dotrzeć do miejsca działania. Rozcieńczenie leku przez łzy zmniejsza biodostępność konwencjonalnych medykamentów. Mniej niż 5% leku podanego w postaci kropli do oczu dociera do ciała szklistego, co wymusza konieczność częstego zakraplania. Przechodzenie leku z krwi do siatkówki również nie jest w 100% efektywne. Nanocząsteczki są w stanie pokonać wyżej wymienione problemy. Podanie leków w ten sposób nie powoduje problemów ze wzrokiem, chroni lek przed aktywnością enzymów, pozwala na zmniejszenie dawek a w konsekwencji obniżenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Wykorzystywanymi w okulistyce nanocząsteczkami są m.in. nanomicele, dendrymery, nanozawiesiny i nanoemulsje.
Nanomicele znalazły zastosowanie w transporcie m.in. deksametazonu. Testy przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, iż wykorzystane cząsteczki cechowały się większą biodostępnością w porównaniu do tradycyjnych zawiesin. Użycie nanomiceli pozwoliło także na ominięcie fizjologicznych barier oka.
Nanozawiesiny z kolei dobrze nadają się do dystrybucji leków hydrofilowych. Rzadziej powodują podrażnienia, są strukturami stabilnymi, podobnie zresztą jak liposomy, które wykazały znaczną efektywność w terapii chorób przednich i tylnych części oka.
Omówione wcześniej dendrymery znalazły swoje miejsce nie tylko w onkologii, ale także w okulistyce. Dendrymery poliamidoaminowe mogą służyć jako pęcherzyki do dostarczania leków, takich jak tropikamid oraz azotan pilokarpiny.
Badania trwają i typują nowych kandydatów na transportery leków. Jednym z nich okazały się nanocząsteczki chitozanu pokryte PLGA zawierające acetonid triamcynolonu. Chitozan to naturalny oraz biodegradowalny polimer, z kolei cząsteczki PLGA mogą łączyć się z mucynami we wnętrzu oka dzięki różnorodnym wiązaniom, m.in. Van der Waalsa czy wiązaniom wodorowym. Tak zmodyfikowane nanocząsteczki mogą znacznie zwiększyć trwałość leku oraz spowolnić jego uwalnianie. 4 5
Wykorzystanie nanocząsteczek w medycynie oraz farmacji niesie za sobą liczne zalety, począwszy od precyzji dostarczenia leku do miejsca docelowego, a kończąc na zmniejszeniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Przed tą dziedziną jednak wciąż jeszcze długa droga oraz liczne wyzwania. Wciąż brak jest standaryzacji nanostruktur i specyficznych regulacji. Niemniej jednak przyszłość pozostaje obiecująca. Zostało więc trzymać rękę na pulsie i czekać na nowe doniesienia. 1
Daria Pitra
Źródła:
- Nanoparticles in Drug Delivery: From History to Therapeutic Applications Obaid Afzal, Abdulmalik S. A. Altamimi, Muhammad Shahid Nadeem, Sami I. Alzarea, Waleed Hassan Almalki, Aqsa Tariq, Bismillah Mubeen, Bibi Nazia Murtaza, Saima Iftikhar, Naeem Riaz and Imran Kazmi
- Zastosowanie nanocząsteczek w leczeniu i diagnostyce nowotworów Katarzyna Błaszczak-Świątkiewicz, Paulina Olszewska, Elżbieta Mikiciuk-Olasik NOWOTWORY Journal of Oncology 2013, volume 63, number 4, 320–330
- Neuromodulation by nanozymes and ultrasound during Alzheimer’s disease management Viswanathan Karthika, Badrinathan Sridharan, Ji Won Nam, Daehun Kim and Hae Gyun Lim
- Chitosan-Coated PLGA Nanoparticles Encapsulating Triamcinolone Acetonide as a Potential Candidate for Sustained Ocular Drug Delivery Madhuri Dandamudi , Peter McLoughlin, Gautam Behl, Sweta Rani, Lee Coffey, Anuj Chauhan, David Kent Laurence Fitzhenry, Pharmaceutics 2021,13,1590
- Application of nanoparticles in ocular drug delivery systems Naida Omerović, Edina Vranić Health and Technology (2020) 10:61–78