Misce fiat sukces, czyli kilka słów o niezgodnościach w recepturze cz. 2

Niezgodności recepturowe stanowią istotny problem w pracy farmaceuty. Prawie zawsze powodują obniżenie lub całkowity zanik aktywności farmakologicznej poszczególnych składników danego preparatu. W jaki sposób możemy im zaradzić? Czy istnieje uniwersalny sposób na ich wyeliminowanie? Odpowiedź na to pytanie znajdziesz w poniższym materiale!

W poprzednim artykule (link) omówione zostały niezgodności fizyczne. Nadszedł czas, aby przyjrzeć się niezgodnościom chemicznym.

Niezgodności chemiczne

Do niezgodności chemicznych zalicza się m.in.:

reakcje podwójnej wymiany,
tworzenie związków kompleksowych,
wytrącanie słabych zasad lub kwasów,
reakcje utleniania i redukcji,
hydrolizę,
inaktywację pepsyny.

Najczęściej objawiają się one poprzez zmianę zabarwienia lub wytrącanie osadu. Prowadzą one do powstawania leków o obniżonej lub zniesionej aktywności farmakologicznej. W niektórych przypadkach zmiany mogą być widoczne dopiero po pewnym czasie.^{1 2 3}

Reakcje podwójnej wymiany

Reakcja wymiany podwójnej najczęściej zachodzi pomiędzy dwoma elektrolitami, które mogą ze sobą reagować. W wyniku reakcji dochodzi do powstawania trudno rozpuszczalnych lub nierozpuszczalnych osadów soli nieaktywnych lub toksycznych.

Powyższa niezgodność obserwowana jest najczęściej w przypadku, gdy jednym ze składników jest sól wapnia, cynku, magnezu lub srebra (Rys. 1).^{1 2 4}

**Rysunek 1.** Przykłady substancji powodujących reakcje podwójnej wymiany.^{1 2 5 6}

Tworzenie związków kompleksowych

Związki kompleksowe powstają głównie w lekach płynnych, a w szczególności w kroplach do oczu. W wyniku połączenia ze sobą dwóch różnych substancji leczniczych lub pomocniczych może dojść do utworzenia się między nimi połączeń kompleksowych, co może znacząco obniżyć aktywność leku. Aby uniknąć tej niezgodności, nie należy łączyć takich składników ze sobą (Rys. 2).^{1 2 7}

**Rysunek 2.** Przykłady substancji tworzących związki kompleksowe.^{1 2 5 6}

Wytrącanie słabych zasad

Reakcja strąceniowa, inaczej wytrącanie, polega na wydzielaniu z roztworu substancji chemicznej w postaci osadu. Tego typu niezgodność bardzo często obserwuje się w przypadku leków płynnych. Substancje mogą się wytrącać w środowisku kwasowym, jak i zasadowym. Występowanie tej niezgodności zależy od:

odczynu roztworu (pH),
stężenia roztworu,
rodzaju użytej substancji.

Większość roztworów soli alkaloidów powoduje wydzielanie trudno rozpuszczalnych zasad w środowisku o pH > 7. Istnieją pewne wyjątki, do których należą kodeina i efedryna. Tworzą one tzw. niezgodność pozorną, ponieważ wykazują wyższą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu do innych alkaloidów (np. papaweryny, strychniny). W ich przypadku nie jest jednak konieczna zmiana w wykonaniu recepty (Rys. 3).

Aby zapobiec wytrącaniu słabych zasad, należy oddzielić od siebie niezgodne z sobą substancje.^{1 2 8 9}

**Rysunek 3.** Przykłady niezgodności powodujących wytrącanie słabych zasad.^1,2,5,6

Wytrącanie słabych kwasów

Mechanizm powstawania tej niezgodności jest taki sam, jak w przypadku wytrącania słabych kwasów. W tym jednak przypadku wydzielanie się słabych kwasów w postaci osadu następuje w środowisku kwaśnym (pH < 7).

Najczęściej niezgodność ta dotyczy recept zawierających fenobarbital sodu, diuretynę oraz aminofilinę. Pod wpływem kwaśnego pH dochodzi do ich wytrącenia, w wyniku czego powstają odpowiednio fenobarbital, teobromina i teofilina (Rys. 4).^{1 2 9 10}

**Rysunek 4.** Przykładowa reakcja strąceniowa w środowisku kwasowym.

Szczególną uwagę warto zwrócić na fenobarbital sodu. W zależności od rodzaju użytych substancji i ich stężeń w recepcie, może (ale nie musi) dawać niezgodności (Rys. 5).^{1 2}

**Rysunek 5.** Przykłady substancji, z którymi fenobarbital sodu może dawać niezgodności.

Aby zapobiec wytrącaniu słabych zasad, należy oddzielić od siebie niezgodne z sobą substancje (Rys. 6).

**Rysunek 6.** Przykłady niezgodności powodujących wytrącanie słabych kwasów.^1,2,5,6

Reakcje utleniania i redukcji

Reakcją utleniania – redukcji (tzw. redox) nazywamy każdą przemianę chemiczną, w wyniku której dochodzi do przepływu elektronów pomiędzy poszczególnymi atomami związków. Na przebieg tej reakcji mają wpływ:

rodzaj reagujących ze sobą substancji,
stężenie roztworów,
środowisko reakcji,
obecność katalizatora (światło, sole metale ciężkich).

Aby stwierdzić możliwość wystąpienia niezgodności, wśród składników musi być co najmniej jedna substancja zaliczana do silnych środków utleniających (np. jod, nadtlenek wodoru) lub redukujących (np. tetraboran sodu, kwas askorbowy, rezorcyna).

Tego typu niezgodność najczęściej dotyczy półstałych i płynnych postaci leków. Aby uniknąć tej niezgodności, nie należy łączyć takich składników ze sobą (Rys. 7).^{1 2 11}

**Rysunek 7.** Przykłady substancji powodujących reakcje utleniania – redukcji.^{1 2 5 6}

Hydroliza

Reakcja hydrolizy polega na oddziaływaniu jonów soli z cząsteczkami innej substancji, w wyniku której powstaje produkt o innych właściwościach. Powoduje ona zwykle inaktywację leku, która jest niedostrzegalna organoleptycznie. Ulegają jej najczęściej antybiotyki w środowisku zasadowym, jak i kwasowym. Aby uniknąć tej niezgodności, nie należy łączyć takich składników ze sobą (Rys. 8).^{1 2 12}

**Rysunek 8.** Przykłady substancji powodujących reakcję hydrolizy.^1,2,5,6

Inaktywacja pepsyny

Do inaktywacji pepsyny w roztworze dochodzi zazwyczaj w środowisku kwaśnym w obecności takich substancji, jak:

kwas solny (o stężeniu 10%),
etanol,
garbniki obecne w nalewkach.

Aby uniknąć tej niezgodności, w pierwszej kolejności należy rozpuścić pepsynę w wodzie (dostępnej w recepcie), następnie dodać inne składniki w stanie ciekłym (np. syropy, nalewki). Na końcu należy dodać substancję niezgodną (np. kwas solny). Stężenie końcowego kwasu chlorowodorowego w mieszance nie może przekraczać 0,5%.^{1 2 13 14}

Niezgodności chemiczne w praktyce – analiza wybranych recept

Poniżej omówiono przykłady kilku recept na leki recepturowe (Rys. 9). W każdym przypadku można zauważyć niezgodność chemiczną, która wymaga niezbędnej korekty po to, aby lek wykazywał odpowiednią aktywność.

**Rysunek 9.** Przykładowe recepty wraz z omówieniem.^{1 2 4}

Recepta na sukces

Jak widać, niezgodności recepturowe stanowią istotny aspekt przy wykonywaniu leków recepturowych. Ich identyfikacja na wczesnych etapach pracy pozwoli uniknąć takich skutków, jak m.in. inaktywacja lub obniżenie aktywności farmakologicznej substancji leczniczej, obniżenie trwałości postaci leku itp. Ważne jest, aby w przypadku stwierdzenia niezgodności podjąć właściwe kroki (Rys. 10). Zgodnie z aktualnymi rozporządzeniami farmaceuta może dokonać korekty składu leku recepturowego w przypadku stwierdzenia niezgodności mogącej zmienić działanie leku lub jego wygląd. Zobowiązany jest on do poprawy recepty poprzez:

dodanie substancji pomocniczej, ułatwiającej przygotowanie postaci leku,
zmianę postaci surowca farmaceutycznego z rozpuszczalnej na nierozpuszczalną i odwrotnie,
zmianę rozpuszczalnika i/lub jego ilości,
zmniejszenie ilości surowca w przypadku przekroczenia jego dawki (w przypadku, gdy dawka maksymalna jest ustalona dla tego surowca),
prawidłowy dobór surowców farmaceutycznych, który zapewni rozpuszczenie wszystkich składników,
zastosowanie odpowiedniej techniki sporządzania,
zmianę postaci leku.^{1 14}