Misce fiat sukces, czyli kilka słów o niezgodnościach w recepturze cz.1

Na hasło „w tej recepcie jest niezgodność recepturowa” lub „te składniki są niezgodne” u niejednego z nas serce biło mocniej na ćwiczeniach praktycznych z technologii postaci leku. Ze względu na to, że jest to dość trudny i złożony temat, nawet mistrzowie receptury ostrożnie podchodzą do każdej recepty. Co takiego sprawia, że tak wielu studentów, a nawet farmaceutów, wciąż obawia się niezgodności? Czy można temu jakoś zaradzić? Warto się przyjrzeć temu zagadnieniu i spróbować „odczarować” złą sławę tej działki receptury aptecznej!

Niezgodności recepturowe wzięte pod lupę!

Mianem niezgodności recepturowej określamy każdy niezamierzony efekt we właściwościach fizykochemicznych lub organoleptycznych danej postaci leku, który powoduje jej zmianę cech fizycznych, chemicznych i/lub farmakologicznych. Mówiąc jeszcze prościej, jest to każde odstępstwo od pożądanej przez nas postaci leku.¹

Do głównych przyczyn występowania niezgodności zalicza się:

niewłaściwy dobór składników na recepcie,
inne błędne zapisy na recepcie,
niewłaściwe sporządzenie leku.^1,2

Bardzo ważne jest, aby osoba sporządzająca dany lek miała świadomość tego, że w danej recepcie występuje niezgodność po to, by uniknąć sytuacji, w której pacjent po pewnym czasie wraca do apteki z reklamacją. Aby temu zapobiegać, obecnie farmaceuci mają wiele narzędzi, które zmniejszają ryzyko wystąpienia takiego zdarzenia do minimum. By móc podjąć właściwe kroki, należy wiedzieć, z jakiego rodzaju niezgodnością mamy do czynienia.

Rodzaje niezgodności recepturowych

Ze względu na to, że niezgodności recepturowe mogą być wynikiem wielu różnych przyczyn, obecnie w literaturze fachowej wyróżnia się ich kilka rodzajów. Pierwszy podział uwzględnia możliwość rozpoznania zmian za pomocą gołego oka – są to niezgodności dostrzegalne i niedostrzegalne organoleptycznie (Rys. 1).

**Rysunek 1.** Niezgodności dostrzegalne i niedostrzegalne organoleptycznie.

Inny podział dzieli niezgodności na fizyczne oraz chemiczne (Rys. 2). W niektórych źródłach wyróżnia się również niezgodności fizjofarmakodynamiczne (terapeutyczne). Na potrzeby powyższego artykułu charakterystyka poszczególnych zjawisk będzie prowadzona zgodnie z tą klasyfikacją (z pominięciem niezgodności terapeutycznych).¹

Niezgodności fizyczne

Do niezgodności fizycznych zalicza się m.in. euteksję, higroskopijność (wilgotnienie), ciecze niemieszające się, adsorpcję, wysolenie oraz przekroczoną rozpuszczalność.^1-3

Euteksja

Każdy surowiec stosowany w recepturze aptecznej posiada charakterystyczną dla siebie temperaturę topnienia. W przypadku zmieszania ze sobą dwóch substancji leczniczych może dojść do wzajemnego obniżenia temperatur topnienia. Przy dużym obniżeniu wartości tego parametru obserwuje się „wilgotnienie” mieszaniny, która topi się lub rozpływa w temperaturze pokojowej. To zjawisko nazywane jest mianem euteksji. Najczęściej niezgodność ta dotyczy proszków. W tym przypadku, w wyniku rozdrobnienia składników w moździerzu, dochodzi do automatycznego zwiększenia powierzchni kontaktu między cząstkami, co sprzyja zmianie konsystencji tej postaci leków. Co ważne, zjawisko to nie zależy od wielkości wilgotności powietrza.^1,2,4

W przypadku powstania mieszaniny eutektycznej zaleca się oddzielenie użytych substancji poprzez ich rozsypanie do osobnych kapsułek skrobiowych lub rozdzielenie składników pomiędzy inne substancje z recepty (w przypadku mieszanin wieloskładnikowych) – dotyczy proszków. Przy wykonywaniu czopków należy dodać substancję o wyższej temperaturze topnienia (np. wosk). Najczęściej mieszaniny eutektyczne tworzą benzokaina, kamfora, kwas salicylowy, mentol, rezorcyna, salicylan fenylu lub sodu, tymol, urotropina, węglan sodu i wodzian chloralu (Rys. 3).^2,4,5

**Rysunek 3.** Przykłady substancji tworzących mieszaniny eutektyczne.^1,4,6

Higroskopijność (wilgotnienie)

Mianem proszków higroskopijnych nazywamy każdą substancję stałą zdolną do pochłaniania wilgoci z otoczenia. Miarą higroskopijności jest tzw. krytyczna wilgotność względna (KWW). Im niższa wartość KWW, tym proszek wykazuje wyższą higroskopijność. W recepturze stosowane są substancje o różnej wartości KWW, np.:

chlorek wapnia (CaCl₂) – 10% RH (ang. relative humidity – wilgotność względna),
wyciągi suche – 30% RH,
sól Erlenmeyera (w składzie KBr, NaBr, NH₄Br) – ok. 55% RH,
bromek sodu (NaBr) – 58% RH,
chlorek sodu (NaCl) – 70% RH,
bromek amonu (NH₄Br) – 75% RH,
bromek potasu (KBr) – 78% RH,
laktoza – 97% RH.^1,2

Z powyższych danych wynika, że bromki (sole metali) są substancjami silnie higroskopijnymi. Ważne jest zatem, aby odpowiednio je przechowywać, gdyż w pomieszczeniach recepturowych często dochodzi do zmian w wilgotności powietrza, co może wpływać bezpośrednio na właściwości tych substancji. Warto wspomnieć też o soli Erlenmeyera, która jest zapisywana w postaci roztworów lub mieszanek. Wynika to z tego, że jest ona bardziej higroskopijna od poszczególnych jej składników, więc tym samym łatwiej będzie ulegać wilgotnieniu, co stanowi istotne utrudnienie.^1,2,7

Ilość pochłoniętej przez proszek wodę zależy od właściwości składnika oraz wilgotności względnej (RH).¹

Istnieje kilka sposobów, aby uniknąć tej niezgodności. W pierwszej kolejności – w przypadku proszków – należy dodać odpowiednią ilość substancji obojętnej, niehigroskopijnej (np. laktozy). Możliwe jest również oddzielenie od siebie składników odpowiedzialnych za wchłanianie wody. Przy wydawaniu leku pacjentowi należy pamiętać, aby był przechowywany w szczelnym pojemniku (np. z tworzywa sztucznego). Przeciwwskazane jest rozsypywanie proszków do kapsułek skrobiowych.^1,2,7

Do substancji silnie higroskopijnych, poza bromkami, należą wyciągi roślinne, kwas acetylosalicylowy (popularnie nazywany aspiryną), salicylan sodu, metenamina (Rys. 4).^2,4

**Rysunek 4.** Przykłady substancji silnie higroskopijnych.^1,4,6

Adsorpcja

Mianem adsorpcji nazywamy gromadzenie się substancji na powierzchni ciała stałego lub cieczy. Zjawisko to wynika z obecności oddziaływań powierzchniowych (np. oddziaływań van der Waalsa), które pozwalają utrzymać substancję na granicy faz. Niezgodność ta powoduje istotne obniżenie aktywności farmakologicznej leku.^1,8

W celu uniknięcia wystąpienia tej niezgodności, należy oddzielić od siebie niezgodne składniki, a także unikać połączeń substancji aktywnych z substancjami adsorbującymi, np. węglem aktywnym (Rys. 5).^1,4,8

**Rysunek 5.** Przykłady substancji adsorbujących.^1,4,6

Przedstawione wyżej przykłady niezgodności najczęściej dotyczą proszków.

Ciecze niemieszające się

Powyższa niezgodność pojawia się w sytuacji, gdy w recepcie pojawią się co najmniej dwa rodzaje cieczy, które nie mieszają się ze sobą. Ważne jest, aby mieć świadomość o tym, że ciecze stosowane w recepturze wykazują różne właściwości fizykochemiczne, np. parafina ciekła trudno rozpuszcza się w etanolu 96% (v/v), a z kolei olej rycynowy rozpuszcza się dobrze w tym samym rozpuszczalniku.^1,2,9

Aby uniknąć tej niezgodności, należy:

dodać emulgator,
zmienić rozpuszczalnik na inny,
dodać dodatkową substancję pomocniczą.^1,2

Poniżej przedstawiono przykłady połączeń, które są ze sobą niezgodne (Rys. 6).

**Rysunek 6.** Przykłady cieczy niemieszających się ze sobą.^1,4,6

Wysolenie

Niektóre połączenia substancji mogą prowadzić do wydzielenia się fazy rozproszonej pod wpływem elektrolitów. Jest to tzw. wysolenie, które może powodować powstawanie zmętnienia lub osadu.¹

Najczęściej wysoleniu podlegają koloidowe związki srebra:

PROTARGOL (Argentum proteinicum) – proteinian srebra,
COLLARGOL (Argentum colloidale) – srebro koloidalne,
TARGEZYNA – koloidalny kompleks dwuacetylotanino – srebrowy^1,2

Warto wspomnieć, że nie ulegają one w równym stopniu temu procesowi, przykładowo silniej wysoleniu ulegają preparaty protargolu niż targezyny. Efekt wysolenia widać dopiero po pewnym czasie. Koloidy ulegają również koagulacji, która może powodować obniżenie lub całkowity zanik aktywności biologicznej związków srebra. Poniżej przedstawiono przykłady substancji, które są niezgodne ze związkami srebra (Rys. 7). Azotan potasu jest zgodny z preparatami srebra.^1,2,10

**Rysunek 7.** Przykłady substancji wywołujących wysolenie.^1,4,6

Powyższa niezgodność występuje najczęściej w przypadku ciekłych postaci leków, takich jak krople do oczu i nosa. Aby uniknąć tej niezgodności, należy:

rozdzielić niezgodne składniki od siebie,
zmienić środek izotonizujący (np. w kroplach do oczu można zastosować 1,6% roztwór azotanu potasu, a w kroplach do nosa – 5% roztwór glukozy).¹

Przekroczona rozpuszczalność, substancja lecznicza nie rozpuszcza się w przepisanym rozpuszczalniku

Jedną z najważniejszych właściwości fizykochemicznych substancji leczniczych jest rozpuszczalność. To ona bowiem determinuje dostępność biologiczną danego leku. Zgodnie z Farmakopeą XII obecnie wyróżnia się 7 typów substancji ze względu na rozpuszczalność – od trudno do bardzo dobrze rozpuszczalnych w danym rozpuszczalniku. W przypadku tej niezgodności najczęściej substancja nie rozpuszcza się w przepisanej ilości rozpuszczalnika lub w samym rozpuszczalniku. Aby temu zapobiec, należy:

zmienić rozpuszczalnik,
zwiększyć ilość użytego rozpuszczalnika,
zawiesić lub zemulgować substancję,
zmienić formę leku (zamiast roztworu sporządzić emulsję lub zawiesinę),
dodać innego rozpuszczalnika w niewielkiej rozpuszczalności (np. etanolu).^1,2

Powyższa niezgodność występuje w płynnych postaciach leków. Istotne znaczenie może mieć kolejność rozpuszczenia poszczególnych składników. Przykładowo, w przypadku sporządzania wodno – etanolowego roztworu pewnej substancji, najpierw należy rozpuścić ją w alkoholu, a następnie w wodzie. W przypadku mieszanek często należy zmienić formę substancji z nierozpuszczalnej na rozpuszczalną i odwrotnie, np. zmiana fenobarbitalu na fenobarbital sodu (Rys. 8).^1,2,11

**Rysunek 8.** Przykłady niezgodności związanych z rozpuszczalnością substancji.^1,4,6

Niezgodności fizyczne w praktyce – analiza wybranych recept

Poniżej omówiono przykłady kilku recept na leki recepturowe (Rys. 9). W każdym przypadku można zauważyć niezgodność fizyczną, która wymaga niezbędnej korekty po to, aby lek wykazywał odpowiednią aktywność.

**Rysunek 9.** Przykładowe recepty wraz z omówieniem.^1,2,4

W kolejnej części (link) zostaną omówione niezgodności chemiczne oraz przedstawiona zostanie uniwersalna instrukcja do radzenia sobie z omówionymi problemami w recepturze aptecznej.

Damian Pielorz

Źródła:

Gajewska M., Sznitowska M., red. Podstawy receptury aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji. Warszawa, Polska: Fundacja Pro Pharmacia Futura; 2019.
Jachowicz R., red. Receptura apteczna. Sporządzanie leków jałowych i niejałowych. Warszawa, Polska: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2021.
Sznitowska M., red. Farmacja stosowana. Technologia postaci leku. Warszawa, Polska: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2017.
Koziej J., Niezgodności recepturowe – reakcja podwójnej wymiany, https://receptura.pl/niezgodnosci-recepturowe-reakcja-podwojnej-wymiany/ [Dostęp 10.08.2023]
Cieślik P., Żołna B., Woźniczka K., Gwarda-Matyjaszczyk K., Cimała R., Żmudzka E. et al. Receptura – niezbędnik dla początkujących i zaawansowanych. Kraków, Polka: Wydawnictwo Farmaceutyczne; 2022.
Cieślar A., Niezgodności recepturowe – analizator, https://opieka.farm/niezgodnosci-recepturowe/ [Opublikowano 2022. Dostęp 07.08.2023]
Zięba A., Niezgodności recepturowe – mieszaniny higroskopijne, https://receptura.pl/niezgodnosci-recepturowe-mieszaniny-higroskopijne/ [Dostęp 07.08.2023]
Zięba A., Niezgodności recepturowe – adsorpcja, https://receptura.pl/niezgodnosci-recepturowe-adsorpcja/ [Dostęp 07.08.2023]
Łapińska M., Niezgodności recepturowe – ciecze nie mieszające się ze sobą, https://receptura.pl/niezgodnosci-recepturowe-ciecze-nie-mieszajace-sie-ze-soba/ [Dostęp 07.08.2023]
Redakcja Aptekarza Polskiego, Trudności i niezgodności recepturowe, https://www.aptekarzpolski.pl/wiedza/trudnosci-i-niezgodnosci-recepturowe/ [Opublikowano 2020. Dostęp 07.08.2023]
Marszał L., Receptura płynnych postaci leków. W teorii i praktyce, Warszawa, Polska: Farmapress; 2014.

Grafika tytułowa pochodzi z serwisu https://opieka.farm.

Autorem pozostałych grafik (oznaczonych jako Rys. 1 – Rys. 9) jest Damian Pielorz.