Od 1977 roku Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) co dwa lata publikuje listę leków podstawowych, mającą za zadanie zapewniać dobrą jakość leczenia przy odpowiednim jego koszcie. W 2017 roku wprowadzono do tej listy ogromną zmianę – antybiotyki podzielono na trzy kategorie: podstawowe – stosowane rutynowo w leczeniu infekcji bakteryjnych, nadzorowane – stosowane przy rzadko występujących zakażeniach oraz zastrzeżone. To właśnie ta ostatnia kategoria – antybiotyki zastrzeżone – uznawana jest za ostatnią szansę w leczeniu zakażeń bakteryjnych.1 Czy możemy utracić tę szansę? Oczywiście! Tracimy ją po trochu każdego dnia.
Antybiotyk skuteczny na każdą bakterię – czy istnieje?
Naszą ostatnią szansą są antybiotyki zarezerwowane do leczenia infekcji spowodowanych wieloopornymi bakteriami. Ich stosowanie powinno obejmować wyłącznie sytuacje kliniczne, w których inne metody zawiodły. Leki te są objęte programami ochrony antybiotyków – WHO nadała im kategorię „antybiotyki zastrzeżone” i zalicza do niej na przykład kolistynę, linezolid, fosfomycynę. Antybiotyki te wyróżniają się spośród innych potwierdzoną skutecznością wobec bakterii opornych na zwyczajowo stosowane antybiotyki, a szczególnie na oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae. Celem kategoryzacji i nadzoru miała być ochrona przed powstaniem szczepów lekoopornych.1 Czy misja ta została spełniona? Moja odpowiedź na to pytanie brzmi: nie! Również na pytanie: „Czy istnieje antybiotyk skuteczny na każdą bakterię?” odpowiem tak samo.
Z czego wynika negatywna reakcja na oba pytania? Ze „sprytu” bakterii, które są w stanie wykształcić oporność na antybiotyki. Warto podkreślić – oporność, nie odporność! Oporność może być cechą pierwotną lub nabytą – być wykształcona w wyniku mutacji lub nabycia genów oporności od innej bakterii. Przykładów oporności może być wiele, a ich mechanizmów setki. Jedną z najpowszechniej znanych i najczęściej występujących wśród bakterii mechanizmów oporności jest wydzielanie enzymów – β-laktamaz. Enzymy te powodują hydrolizę wiązania β-laktamowego w cząsteczkach antybiotyków β-laktamowych (grupa tych antybiotyków obejmuje: penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy – i spośród nich możemy wyodrębnić antybiotyki podstawowe!).2
Zagrożenie coraz bliżej nas
Skąd bierze się oporność? Czy „wina” leży wyłącznie po stronie bakterii? Niestety nie. Na oporność wpływa nadużywanie antybiotyków. Leki te powinniśmy przyjmować tylko w sytuacjach, gdy występuje takie wskazanie – i w dodatku z zegarkiem w ręku! Do zjawiska oporności przyczyniają się błędy popełniane przez pacjentów, zbyt częste wypisywanie antybiotyków przez lekarzy czy dodawanie ich do pasz zwierząt.3 Zagrożenie się zbliża – to fakt. Można to łatwo zauważyć na przykładzie kolistyny.1,2
Czym jest kolistyna? To antybiotyk zastrzeżony z listy WHO, należący do polimyksyn. Lek ten odznacza się skutecznością w leceniu zakażeń, wywołanych wysokoopornymi szczepami bakterii Gram-ujemnych (Gram(-)). Czy kolistyna ma wady? Tak – przede wszystkim skutki uboczne, których jest wiele: w tym neurotoksyczność i nefrotoksyczność. Może również wywoływać niewydolność oddechową. Ze względu na to kolistynę odłożono na półkę – jej stosowanie ograniczono do wyjątkowych sytuacji klinicznych.1,2
Kolejnym minusem kolistyny jest to, że bakterie i z tą substancją zaczynają “sobie radzić”.1,2 Dopóki kolistyna nie była szeroko wykorzystywana, efektywność leczenia z jej udziałem była bardzo wysoka. Jednak niska cena zachęciła do używania jej w niektórych krajach – na przykład w Chinach – do produkcji żywności. Podawano ją zwierzętom, w tym także tym przewożonym za granicę, co pozwoliło “przenosić się oporności” w kolejne rejony.4 W 2015 roku potwierdzono doniesienia o istnieniu bakterii opornych na kolistynę, a pochodziły one właśnie z Chin.5 W ten sposób straciliśmy antybiotyk ostatniej szansy, który znany był od około 70 lat.
Czy 70 lat to długi okres? Wielu z nas prawdopodobnie pomyśli, że tak, bo jest to więcej niż pół wieku. Jednakże warto zauważyć, że użycie kolistyny było monitorowane i jednocześnie ograniczone przez jej działania niepożądane, a mimo to bakterie były w stanie wykształcić oporność. W tym miejscu należy zastanowić się nad tym, ile lat zajmuje wprowadzenie na rynek nowego, innowacyjnego leku – a jest to zazwyczaj od 8 do 13 lat!10 To mało optymistyczna wiadomość. Superbakterii – czyli bakterii opornych na działanie większości antybiotyków – jest coraz więcej. Jednymi z najbardziej znanych przykładów są bakterie Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli, których oporność bazuje na wytwarzaniu enzymu NDM-1 (New Delhi metalo-β-laktamaza). Dzięki niemu drobnoustroje nie reagują na działanie antybiotyków β-laktamowych, w tym karbapenemów. Bakterie te potocznie zwane są New Delhi – w 2011 roku wykryto je u pierwszych pacjentów w Polsce.6
Czy naprawdę mamy problem?
Odpowiedź jest prosta – nie tylko jeden i nie tylko na płaszczyźnie medycznej. Kwestie finansowe są jednym z aspektów, który staje się ogromnym utrudnieniem w walce z zakażeniami bakteryjnymi. Aby skutecznie walczyć z bakteriami, musimy mieć broń – nowe antybiotyki, na które dane szczepy nie są jeszcze oporne. W latach 60. i 70. liczba antybiotyków wprowadzanych na rynek była wysoka – obecnie, co zaskakujące, znacząco spadła. Wynika to z kosztów i czasu trwania badań – aktualnie należy szukać antybiotyków o nowych mechanizmach, niskiej toksyczności, jak najmniejszej ilości działań niepożądanych i o jak najdłuższym czasie powstawania oporności. Proces poszukiwania staje się coraz trudniejszy – wiele możliwości zostało już wyczerpanych. Nowe antybiotyki, które będą wywodzić się z grup już obecnych w lecznictwie, mogą szybko utracić swoją skuteczność przez to, że oporność na nie pojawi się szybciej niż w przypadku antybiotyków o mechanizmach działania wcześniej niespotykanych.3
Przeszkodą w odkrywaniu nowych leków przeciwbakteryjnych jest też to, że lek ma za zadanie przynosić zyski dla swojego producenta, co może nadawać kierunek badaniom – leki o wąskim zakresie stosowania mogą być pominięte. Trudno nie zauważyć, że oporność bakterii w widoczny sposób wpływa na finanse, ale nie tylko w kontekście badań i przemysłu farmaceutycznego. Dla Państwa koszt leczenia pacjentów z zakażeniami opornymi na antybiotyki zwiększa się z każdym rokiem. Liczba zgonów na całym świecie, spowodowanych opornymi na antybiotyki bakteriami, w 2019 roku wyniosła 5 milionów – dla porównania na malarię w tym roku zmarło 640 tysięcy, a na AIDS 860 tysięcy osób. Według raportów WHO liczba ta może wzrosnąć nawet do 10 milionów w roku 2050.3,7 Badacze cały czas starają się zapobiec tym negatywnym prognozom – stosowane są nowe metody badań, nowe substancje. Do takich zaliczamy badania nad próbą „pakowania” antybiotyków w nanocząsteczki czy symulacje komputerowe, w których „wyłącza się” geny odpowiedzialne za rozwój oporności w celu ponownego uwrażliwienia bakterii na antybiotyki.3
Badania nad superantybiotykiem trwają. Jedną z najbardziej interesujących i obiecujących substancji, które opracowano, jest fabimycyna. Naukowcy donoszą, że działa aż na 300 opornych na antybiotyki rodzajów bakterii Gram(-) – na razie badania prowadzone są na myszach i potencjalna faza kliniczna dopiero przed nimi.8
Doniesienia o oporności bakterii na antybiotyki obecne są z nami od momentu powszechnego ich wykorzystania w terapii – czyli, można by rzec, od samego początku ich istnienia. Sam odkrywca antybiotyków, a dokładniej penicyliny – Alexander Fleming – był świadomy istnienia tego zjawiska. Co więcej, Fleming stwierdził, że penicylina stosowana w niewłaściwy sposób może z czasem wywoływać antybiotykooporność.9 Należy podkreślić słowa „w niewłaściwy sposób” – bo właśnie w nich należy upatrywać naszej szansy. Możemy mieć wpływ na to, aby to niekorzystne zjawisko występowało na mniejszą skalę. My, jako przyszli farmaceuci, możemy uczyć naszych pacjentów, jak poprawnie zażywać antybiotyki – jest to jedna z najskuteczniejszych opcji na walkę z powstawaniem superbakterii, które stanowią realną katastrofę tego świata. Jak wiadomo – nie każdy superbohater nosi pelerynę – część z nich woli po prostu biały fartuch z długim rękawem.
Martyna Filipkowska
Źródła:
- Światowa Organizacja Zdrowia. WHO Model Lists of Essential Medicines. https://www.who.int/groups/expert-committee-on-selection-and-use-of-essential-medicines/essential-medicines-lists. Dostęp: 14.11.2022.
- Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia praktyczna. Warszawa, Polska. Alfa-Medica Press, 2008:38–57; 163.
- Biernacka E. Nadal szafujemy antybiotykami i bagatelizujemy problem lekooporności – rozmowa z mikrobiolog prof. dr hab. n. med. Walerią Hryniewic. https://pulsmedycyny.pl/nadal-szafujemy-antybiotykami-i-bagatelizujemy-problem-lekoopornosci-rozmowa-z-mikrobiolog-prof-dr-hab-n-med-waleria-hryniewicz-932380. Opublikowano: 20.06.2018. Dostęp: 04.11.2022.
- Rolecki M. W ściekach odkryto bakterie odporne na „antybiotyk ostatniej szansy”. Co nam grozi? https://www.focus.pl/artykul/w-sciekach-w-usa-odkryto-bakterie-odporne-na-antybiotyk-ostatniej-szansy-co-nam-grozi-220112031718. Opublikowano: 13.01.2022. Dostęp: 04.11.2022.
- Dall C. New colistin resistance gene identified in China https://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2017/06/new-colistin-resistance-gene-identified-china. Opublikowano: 28.06.2017. Dostęp: 01.11.2022.
- Puls Medycyny. W Polsce wzrasta liczba zakażonych bakterią New Delhi. https://pulsmedycyny.pl/w-polsce-wzrasta-liczba-zakazonych-bakteria-new-delhi-939984. Opublikowano: 14.09.2018. Dostęp: 04.11.2022.
- Puls Medycyny. Bakterie oporne na antybiotyki zabijają więcej osób niż AIDS i malaria razem wzięte [RAPORT THE LANCET]. https://pulsmedycyny.pl/bakterie-oporne-na-antybiotyki-zabijaja-wiecej-osob-niz-aids-i-malaria-razem-wziete-raport-the-lancet-1139084. Opublikowano: 20.01.2022. Dostęp: 04.11.2022.
- Matacz M. Naukowcy opracowali związek, który może zwalczać 300 różnych bakterii gram-ujemnych. https://pulsmedycyny.pl/naukowcy-opracowali-zwiazek-ktory-moze-zwalczac-300-roznych-bakterii-gram-ujemnych-badania-1158609. Opublikowano: 16.08.2022. Dostęp: 04.11.2022.
- Rosenblatt-Farrell N. The Landscape of Antibiotic Resistance. Environ Health Perspect. 2009; 117(6): A244–A250. https://doi.org/10.1289/ehp.117-a244
- Aptekarz Polski. Jak wygląda proces powstawania nowego leku? https://www.aptekarzpolski.pl/rynek-lekow/proces-powstawania-nowych-lekow/. Opublikowano: 01.07.2022. Dostęp: 11.11.2022.