W marcu 2022 roku miną dokładnie dwa lata od momentu wybuchu pandemii COVID-19 – choroby wywołanej przez nowego koronawirusa SARS-CoV-2. Przez ten okres świat doczekał się kilku szczepionek, które przyczyniły się do znacznego zredukowania ogólnej liczby zachorowań i uchroniły wiele istnień przed ciężką hospitalizacją. Zadaniem tych preparatów było wywołanie reakcji układu immunologicznego i wytworzenie odporności przeciwko groźnemu wirusowi. Mimo to, wirus nadal pustoszy wiele społeczności na całym świecie. Niedobór szczepionek, wahania opinii publicznej i pojawienie się nowych wariantów wirusa utrudniają wysiłki w zakresie zdrowia publicznego mające na celu zapobieganie rozprzestrzenianiu się COVID-19. Ponadto, SARS-CoV-2 prawdopodobnie stanie się wirusem endemicznym, co doprowadzi do pojawienia się wariantów opornych na szczepionkę i wzmocni potrzebę opracowania przeciwwirusowych środków terapeutycznych. [1]
Od cząsteczki do produktu leczniczego
Od początku pandemii prowadzonych jest łącznie ponad 300 badań klinicznych nad wynalezieniem skutecznych leków przeciwwirusowych i immunomodulujących w leczeniu pacjentów zakażonych koronawirusem wywołującym COVID-19. Przeprowadzenie tych badań jest czasochłonne i nie zawsze skuteczne, a hospitalizowani pacjenci potrzebują pilnej pomocy w zwalczeniu wirusa. Na całym świecie stosowane są różne farmaceutyki na podstawie danych in-vitro, ekstrapolowanych danych lub badań obserwacyjnych. W niniejszym artykule zostaną omówione wybrane leki o potencjalnym działaniu przeciw COVID-19 oraz leki zatwierdzone przez organy służby zdrowia. [2]
Nie wszystkie leki mogą być stosowane na COVID-19
Jednymi z wielu eksperymentalnych medykamentów stosowanych na cito były chlorochina oraz hydroksychlorochina. Są znane od ponad 50 lat i stosowane w leczeniu malarii oraz chorób autoimmunologicznych. Substancje te oprócz działania przeciwmalarycznego mają również działanie immunomodulacyjne, co oznacza, że regulują odpowiedź immunologiczną organizmu. Początkowe badania wskazywały, że chlorochina ma również potencjalne szerokie spektrum działania przeciwwirusowego poprzez zwiększanie endosomalnego pH niezbędnego do fuzji wirusa z komórką, decydującej o jego wniknięciu i namnażaniu w organizmie gospodarza oraz oddziaływanie na glikozylację receptora komórkowego wirusa SARS-CoV-2. Aktywność przeciwwirusowa i przeciwzapalna chlorochiny przyczyniła się w konsekwencji do jej stosowania na początku pandemii w leczeniu pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19. Ostatecznie badania nie potwierdziły skuteczności chlorochiny i hydroksychlorochiny, a inne sugerują, że są one bardziej szkodliwe dla zdrowia w przypadku hospitalizacji. [3]
Amantadyna — lek na COVID-19?
Kolejnym przykładem farmaceutyku, na który kładzie się ogromną nadzieję jest amantadyna. Lek stosowany jest głównie w leczeniu i profilaktyce grypy typu A oraz choroby Parkinsona. W ostatnim czasie z półek aptecznych znikają preparaty zawierające w swoim składzie amantadynę. Wszystko za sprawą rozgłosu medialnego, dzięki któremu lek ten zdobył ogromną sławę jak skuteczny w walce z COVID-19.
W grudniu 2020 roku na łamach The Journal of Clinical Pharmacology opublikowano artykuł (Amantadine for COVID-19) autorstwa Pawła Grieba, Macieja Świątkiewicza, Katarzyny Prus oraz Konrada Rejdaka. Przeprowadzono badanie na grupie 15 osób cierpiących na chorobę Parkinsona (5 osób) lub stwardnienie rozsiane (SM; 10 osób), którzy jednocześnie byli zakażeni wirusem SARS-CoV-2. Wszyscy pacjenci stosowali amantadynę. Wyniki badania wykazały, że żadna z 15 obserwowanych osób cierpiących na chorobę Parkinsona lub stwardnienie rozsiane nie wykazywała istotnych objawów chorobowych po ustalonym zakażeniu SARS-CoV-2. Stanowiło to podstawę do oceny amantadyny jako skutecznej przy terapii COVID-19.
Należy jednak mieć na uwadze, że zarówno to badanie, jak i badania Mancilla-Galindo 2020 oraz Aranda-Abreu 2020, ze względu na ograniczoną liczbę dowodów naukowych (niska liczebność próby, brak szczegółowych informacji o innych lekach, jakie stosowali pacjenci, przyjmowanie równocześnie z amantadyną innych terapii, itp.), ograniczoną wiarygodność, określenie skuteczności i profilu bezpieczeństwa amantadyny w terapii COVID-19 jest obarczone wieloma niewiadomymi. Na obecną chwilę nie zaleca się rutynowego stosowania amantadyny u pacjentów z COVID-19. [8-10]
Cała nadzieja w remdesiwirze
Przypadków leków budzących wątpliwości przy leczeniu chorych jest więcej. Nie oznacza to jednak, że brakuje substancji, którymi skutecznie i bez zwiększonego ryzyka można leczyć pacjentów. Na ten moment jednym ze skuteczniejszych i najważniejszych leków, zalecanych przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, jest remdesiwir. [9]
Remdesiwir jest lekiem przeciwwirusowym o szerokim spektrum działania. Został po raz pierwszy opracowany w 2009 roku do leczenia zapalenia wątroby typu C i wirusa syncytialu oddechowego (RSV). Chociaż nie był skuteczny w leczeniu zapalenia wątroby typu C i RSV, ponownie go wykorzystano i zbadano jako możliwa terapia choroby wywołanej wirusem Ebola i zakażeń wirusem Marburg.
W czasie pandemii COVID-19 lek ten został po raz kolejny przebadany, tym razem na pacjentach z zakażeniem koronawirusem SARS-CoV-2. W grupie pacjentów hospitalizowanych z ciężkim przebiegiem choroby poprawę kliniczną obserwowano u 36 z 53 pacjentów (68%) po zastosowaniu terapii remdesiwirem. Obiecujące wyniki badań przyczyniły się do zatwierdzenia leku do stosowania u dorosłych, dzieci w wieku 12 lat i starszych oraz ważących co najmniej 40 kilogramów w leczeniu COVID-19 wymagającego hospitalizacji.[4-7]
Eksperci uważają, że stosowanie remdesiwiru powinno być ograniczone do wczesnych stadiów choroby, tylko u pacjentów z niskim nasyceniem krwi obwodowej tlenem, bez uszkodzenia wątroby i wymagających leczenia tlenem, dopóki więcej badań nie wyjaśni przydatności leku. Gdy rozwinie się niewydolność oddechowa i konieczne będzie leczenie na oddziale intensywnej terapii, nie ma powodu, aby rozpoczynać lub utrzymywać podawanie remdesiwiru. [9]
Inne rekomendowane preparaty
Dodatkowo u pacjentów o wysokim ryzyku ciężkiego przebiegu COVID-19 zalecane jest stosowanie preparatów zawierających przeciwciała monoklonalne. Są to m.in. casiriwimab i imdewimab, regdanwimab, lenzilumab czy sotrowimab. Leki te podaje się zarówno pacjentom ambulatoryjnym, jak i hospitalizowanym.[9]
W przypadku chorych, którzy wymagają tlenoterapii lub sztucznej wentylacji (z saturacją krwi <93%) i/lub u wszystkich pacjentów ambulatoryjnych ≥65 r.ż. oraz ≥50 r.ż. z chorobami współtowarzyszącymi, u których wystąpiły objawy COVID-19 podaje się glikokortykosteroidy (deksametazon i budezonid). Leki te zostały użyte jako możliwa terapia dla COVID-19 ze względu na zdolności do zmniejszania stanu zapalnego, który jest krytyczny w procesie chorobowym u niektórych hospitalizowanych pacjentów. [9,11]
Przełomowe leki kluczem do zwalczenia pandemii?
Niedawno światło dzienne ujrzał nowy lek. Ten związek o działaniu przeciwwirusowym jest rodzajem silnego analogu rybonukleozydowego, który hamuje replikację SARS-CoV-2. W rezultacie wirus nie jest w stanie prawidłowo funkcjonować i rozmnażać się, co ogranicza infekcyjność i spowalnia postęp choroby, pozwalając na szybsze leczenie objawów.
Skuteczność nowego związku została udowodniona w wielu przedklinicznych modelach SARS-CoV-2, w tym w profilaktyce, terapii i zapobieganiu transmisji. Ponadto, badania przedkliniczne i kliniczne wykazały jego skuteczność wobec najczęstszych mutacji SARS-CoV-2. Lek zmniejszył ryzyko przyjęcia do szpitala lub zgonu o około 50% u niehospitalizowanych dorosłych, którzy mieli łagodną lub umiarkowaną chorobę COVID-19 i byli zagrożeni złym stanem zdrowia. Stwierdzono, że obniża ryzyko hospitalizacji lub śmiertelności we wszystkich głównych kategoriach, przy czym na skuteczność nie miał wpływu czas rozpoczęcia objawów, podstawowe czynniki ryzyka ani typ wariantu (gamma, delta i mu).
W Wielkiej Brytanii został dopuszczony do stosowania na początku listopada. Mimo że lek nie został jeszcze formalnie przyjęty do wykorzystywania w Europie, kraje członkowskie Unii Europejskiej będą mogły niezależnie od procedury rejestracyjnej podjąć decyzję o wykorzystaniu go w terapii COVID-19. Polska jako jeden z pierwszych krajów na świecie zamówiła u producenta kilkadziesiąt tysięcy dawek leku.
Niewiele później po przedstawieniu światu tego leku, został zaprezentowany kolejny, nowy lek przeciwwirusowy — Paxlovid. Jest to preparat zawierający w swoim składzie rytonawir, który jest lekiem z grupy inhibitorów proteazy działającym poprzez hamowanie enzymu powodującego namnażanie się wirusa. Obiecujący lek wykazał jeszcze większą skuteczność podczas badań klinicznych przy zwalczaniu wirusa SARS-CoV-2. Ryzyko przyjęcia do szpitala lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny związane z COVID-19 było niższe aż o 89%.
Na ten moment, preparaty te nie zostały jeszcze zarejestrowane i udostępnione w Polsce, nie wiadomo też nic o ich ewentualnych negatywnych skutkach. Wyniki badań są natomiast dość zachęcające. Choć preparat Paxlovid wykazał w testach większą skuteczność, to właśnie wcześniej wspomniany lek został zarejestrowany w Wielkiej Brytanii i jest jedynym, który może być obecnie stosowany. [12,13]
Szczepionki są najskuteczniejszym sposobem zapobiegania koronawirusom, ale niedawno opracowane leki przeciw COVID-19, takie jak Paxlovid, mogą odegrać ważną rolę w zarządzaniu pandemią i stać się alternatywnym sposobem leczenia dla osób, które nie mogą być szczepione lub mają słabszą odpowiedź immunologiczną na produkty immunizacji. Doustny lek pomoże również złagodzić skutki epidemii COVID-19 w zubożałych krajach o słabo rozwiniętej służbie zdrowia.
Niewiele później po przedstawieniu światu tego leku, został zaprezentowany kolejny, nowy lek przeciwwirusowy — Paxlovid. Jest to preparat zawierający w swoim składzie rytonawir, który jest lekiem z grupy inhibitorów proteazy działającym poprzez hamowanie enzymu powodującego namnażanie się wirusa. Obiecujący lek wykazał jeszcze większą skuteczność podczas badań klinicznych przy zwalczaniu wirusa SARS-CoV-2. Ryzyko przyjęcia do szpitala lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny związane z COVID-19 było niższe aż o 89%.
Na ten moment, preparaty te nie zostały jeszcze zarejestrowane i udostępnione w Polsce, nie wiadomo też nic o ich ewentualnych negatywnych skutkach. Wyniki badań są natomiast dość zachęcające. Choć preparat Paxlovid wykazał w testach większą skuteczność, to właśnie wcześniej wspomniany lek został zarejestrowany w Wielkiej Brytanii i jest jedynym, który może być obecnie stosowany.[12,13]
Szczepionki są najskuteczniejszym sposobem zapobiegania koronawirusom, ale niedawno opracowane leki przeciw COVID-19, takie jak Paxlovid, mogą odegrać ważną rolę w zarządzaniu pandemią i stać się alternatywnym sposobem leczenia dla osób, które nie mogą być szczepione lub mają słabszą odpowiedź immunologiczną na produkty immunizacji.
Doustny lek pomoże również złagodzić skutki epidemii COVID-19 w zubożałych krajach o słabo rozwiniętej służbie zdrowia.
Co dalej?
Pandemia koronawirusa SARS-CoV-2 odcisnęła znaczne piętno na naszym życiu codziennym. Szybka transmisja wirusa na cały glob oraz powikłania, jakie wywołuje, sparaliżowały służby zdrowia w wielu państwach. Firmy farmaceutyczne i ośrodki badawcze skupiły wszystkie siły na badania w poszukiwaniu jak najbardziej skutecznego remedium w walce o zdrowie pacjentów. Rozpoczął się wyścig, jakiego medycyna do tej pory nie widziała. Badania kliniczne, które zwykle trwają kilka – kilkanaście lat, zostały w imponującym tempie przeprowadzone w kilkanaście miesięcy. Powstały innowacyjne szczepionki o wysokiej skuteczności, które przyczyniły się do zmniejszenia liczby ciężkich przebiegów choroby koronawirusowej.
Równocześnie z badaniami nad szczepionkami zaczęto szukać leku celowanego, który zadziała w samego wirusa i jego nowe warianty. Rozpoczyna się także stopniowe wprowadzanie na rynek omawianych wcześniej leków jak np. Paxlovid. W tej chwili czekają na oficjalne zatwierdzenie przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA) do powszechnego stosowania u pacjentów zarażonych SARS-CoV-2. [12,13]
Kto wygra ten wyścig?
Jednego można być pewnym, trwające poszukiwania nie wyhamowują, wręcz przeciwnie. Powstające nowe warianty wirusa SARS-CoV-2 motywują badaczy z całego świata, aby wytworzyć skuteczne lekarstwa na każdy możliwy przypadek, z którym lekarze będą musieli się zmierzyć. Kwestią czasu jest, kiedy zostaną ogłoszone nowe leki, nowe szczepionki do walki z COVID-19. Kiedy to nastąpi? Naukowcy zaskoczyli już nieraz. Każdy rok pandemii był kluczowy dla dziedziny medycyny i farmacji. 2020 rok — ogłoszenie powstania szczepionek, 2021 rok — wprowadzenie szczepionek do powszechnego użytku; ogłoszenie powstania leków celowanych w terapii COVID-19. Nie ma wątpliwości, że rok 2022 będzie przełomowy. Oprócz szczepionek, będą dostępne wreszcie leki, które skutecznie zawalczą o zdrowie pacjentów na całym świecie, co pozwoli sprostać wyzwaniom związanym ze wzrostem zakażeń spowodowanych wirusem SARS-CoV-2.
Opracowania oparte na analizach prognostycznych The Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) działającego przy Uniwersytecie Waszyngtońskim w Seattle, na temat sytuacji epidemicznej COVID-19 w Polsce, Europie i regionie krajów Grupy Wyszehradzkiej.
Autorzy prognozy uwzględnili informacje dotyczące zdolności przenoszenia się wariantów koronawirusa SARS-CoV-2.
- Scenariusz referencyjny (fioletowa linia): Co jest najbardziej prawdopodobne na podstawie obecnego tempa rozpowszechniania szczepionek, pojemności nośnej istniejących wariantów i nowych wariantów (B.1.1.7; B.1.351; P1)
- Scenariusz gorszy z możliwych (czerwona linia): Maski nie są już noszone przez 100% zaszczepionych osób. Niezależnie od stopnia zaszczepienia, wzrasta mobilność. Warianty rozprzestrzeniają się dwa razy szybciej.
- Scenariusz uniwersalnego stosowania maseczek (zielona linia): Podziela założenia scenariusza referencyjnego, zakładając, że stosowanie masek ochronnych w miejscach publicznych wyniesie 95 procent w każdym obszarze. [19-21]
Ryc. 2. Szacowana liczba dziennych zakażeń COVID-19 w Polsce wg. przyjętych scenariuszy zdarzeń na podstawie danych wejściowych obejmujących okres do 17.11.2021 r. Szacunki dotyczą wszystkich przypadków (wykrytych i niewykrytych). Pionowa linia przerywana oznacza szacowaną sytuację na dzień 12.12.2021 r.
Źródło: https://covid19.healthdata.org/poland.; na podstawie danych udostępnionych przez J. Hopkins University. Materiał przygotowany dn. 12.12.2021 r.
Prognozy na kolejne lata
Eksperci jednoznacznie wskazują, że wirus SARS-CoV-2 zostanie z nami na dłużej. Będzie nadal mutował i najprawdopodobniej nie zniknie całkowicie, ale za około pięć lat może być na tyle słaby, że będzie już klasyfikowany jako wirus zwykłego przeziębienia. Pandemia nie zakończy się szybko, gdyż nadal będą pojawiać się fale zachorowań, choć każda kolejna fala powinna być łagodniejsza od poprzedniej. [17]
Leków na COVID-19 będzie coraz więcej i będą bardziej dostępne dla chorych. Tak jak substancje lecznicze opracowane dla pierwotnego SARS były kluczowymi punktami wyjścia dla rozwoju leków przeciwwirusowych COVID-19, rytonawir i reszta nowych leków mogą być kluczowe dla rozwoju leków przeciwwirusowych dla przyszłych epidemii.
Filip Grabosz
Źródła:
Źródła:
- https://www.who.int/health-topics/coronavirus#tab=tab_1
- Serap Şi̇mşek Yavuz, Serhat Ünal, Antiviral treatment of COVID-19. Turkish Journal of Medical Sciences, 15.04.2020 [dostęp: 14.11.2021]. https://journals.tubitak.gov.tr/medical/abstract.htm?id=27238
- Gasmi, A., Peana, M., Noor, S. et al. Chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19: the never-ending story. Appl Microbiol Biotechnol 105, 1333–1343 (2021). [dostęp: 14.11.2021] https://doi.org/10.1007/s00253-021-11094-4
- FDA Approves First Treatment for COVID-19, 22.10.2021 [Dostęp:11.12.2021]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19
- COVID-19 Therapeutics, 07.11.2021 [Dostęp:14.11.2021]. https://www.fda.gov/drugs/emergency-preparedness-drugs/coronavirus-covid-19-drugs
- Ansems K, Grundeis F, Dahms K, Mikolajewska A, Thieme V, Piechotta V, Metzendorf M-I, Stegemann M, Benstoem C, Fichtner F. Remdesivir for the treatment of COVID‐19. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 8. Art. No.: CD014962. DOI: 10.1002/14651858.CD014962. [dostęp: 14.11.2021].
- Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. New England Journal of Medicine 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007016 [dostęp: 18.11.2021]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016#article_citing_articles
- Grieb, P., Świątkiewicz, M., Prus, K. and Rejdak, K. (2021), Amantadine for COVID-19. The Journal of Clinical Pharmacology, 61: 412-413. https://doi.org/10.1002/jcph.1802 [dostęp: 4.12.2021].
- Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, Farmakoterapia COVID-19 – Aktualizacja, 14.10.2021 [Dostęp: 10.12.2021]. https://www.aotm.gov.pl/media/2021/10/Farmakoterapia-COVID-19-Aktualizacja-wersja-2.9-14.10.2021.pdf
- Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej, Przegląd doniesień naukowych dla amantadyny stosowanej w leczeniu COVID-19, 19.11.2021 [Dostęp: 11.12.2021]. https://www.aotm.gov.pl/media/2020/11/Przeglad-doniesien-naukowych-dla-amantadyny-stosowanej-w-leczeniu-COVID-19-wersja-1.1-19-listopada-2020-r..pdf Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej, Przegląd doniesień naukowych dla kortykosteroidów stosowanych w COVID-19, 10.06.2021 [Dostęp: 11.12.2021]https://www.aotm.gov.pl/media/2021/06/Kortykosteroidy-w-COVID-19-Rapid-Review-wersja-1.2-10-czerwca-2021-r..pdf
- URPL, Stanowisko EMA ws. stosowania deksametazonu u pacjentów z COVID-19 poddawanych tlenoterapii lub mechanicznej wentylacji, 20.09.2020 [Dostęp: 11.12.2021]. www.urpl.gov.pl/sites/default/files/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation_pl.pdf
- Mahase E. Covid-19: Pfizer’s paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports BMJ 2021; 375 :n2713 doi:10.1136/bmj.n2713 [dostęp: 11.12.2021]
- Pfizer’s Novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate reduced risk of hospitalization or death by 89% in interim analysis of phase 2/3 epic-HR study, 05.11.2021 [Dostęp:11.12.2021] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
- Pandemia koronawirusa: prognozy na przyszłość, 19.11.2021 [Dostęp:11.12.2021]. https://ec.europa.eu/poland/news/211119_covid_pl
- Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej, Prognozy IHME COVID-19, [Dostęp:11.12.2021]. https://www.aotm.gov.pl/covid-19/prognozy-covid-19/
- https://covid19.healthdata.org/poland?view=infections-testing&tab=trend&test=infections [Dostęp: 12.12.2021]
- Europejscy eksperci w walce z COVID-19, 13.08.2021 [Dostęp: 12.12.2021]. https://www.uw.edu.pl/europejscy-eksperci-w-walce-z-covid-19/