Nowe spojrzenie na leczenie czerniaka

Czerniak jest jednym z najbardziej agresywnych nowotworów skóry i odpowiada za prawie 80% zgonów związanych z nowotworami tego narządu. Pomimo wykorzystywania aktualnie dostępnych metod terapeutycznych nadal trwają badania nad różnymi substancjami, które mogą być stosowane w leczeniu czerniaka. Czy leki stosowane w innych schorzeniach mogą działać wspomagająco w leczeniu czerniaka? Jakie są najbardziej obiecujące doniesienia naukowe?

---

Czy obecnie stosowane opcje terapeutyczne są skuteczne?

Postępowaniem z wyboru w przypadku chorych na czerniaka jest wycięcie chirurgiczne. Polega na radykalnym usunięciu blizny z odpowiednim marginesem po dokonanej wcześniej biopsji zmiany pierwotnej w celach diagnostycznych. Jeśli podczas biopsji węzła wartowniczego – pierwszego węzła chłonnego, do którego spływa limfa z guza – wykryje się obecność komórek nowotworowych, wówczas dokonuje się limfadenektomii, czyli wycięcia zajętych węzłów chłonnych. Leczenie operacyjne to metoda o największej klinicznie udowodnionej skuteczności, która zwykle jest wystarczająca, o ile nowotwór zostanie rozpoznany na wczesnym etapie. Może wydłużyć przeżywalność pacjentów przez zmniejszenie możliwości tworzenia przerzutów do innych narządów.¹ 

Kiedy diagnoza zostanie zbyt późno postawiona, a czerniaka cechuje już zaawansowane stadium, wybór terapii staje się problemem. W tym przypadku stosuje się pooperacyjne leczenie uzupełniające oparte na immunoterapii, ukierunkowaniu molekularnym, radioterapii lub chemioterapii. Dobór kuracji powinien opierać się na indywidualnej ocenie stanu klinicznego. Największą efektywnością w zaawansowanym czerniaku odznacza się ipilimumab, niwolumab (monoterapia lub łącznie z ipilimumabem) oraz pembrolizumab – przeciwciała monoklonalne, które blokując wybrane cząsteczki, nasilają odpowiedź układu odpornościowego. Radio- i chemioterapia dakarbazyną jest wykorzystywana tylko w szczególnych przypadkach, jeżeli pozostałe metody są nieskuteczne oraz dochodzi do dalszego przerzutowania. Niestety cechują się słabą odpowiedzią i poważnymi działaniami niepożądanymi.²

Ze względu na dużą oporność na opisane wyżej sposoby leczenia oraz zdolność ucieczki przed odpowiedzią immunologiczną czerniak stanowi wyzwanie terapeutyczne. Dlatego naukowcy szukają nowych zastosowań dla leków o bezpiecznym profilu działania wprowadzonych już do obrotu.³

---

Czy powszechnie dostępne NLPZ mogą być złotym środkiem na czerniaka?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) ze względu na działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz hamujące stan zapalny są szeroko stosowane w leczeniu wielu schorzeń. Należą do najczęściej przepisywanych substancji leczniczych zarówno w Polsce, jak i na świecie. Ze względu na dostępność bez recepty wielu leków z tej grupy oraz ich niską cenę, popularność ich stosowania ciągle wzrasta. Badania dowodzą, że w przypadku chorób nowotworowych ekspresja cyklooksygenaz (COX), a zwłaszcza COX-2, ulega znacznemu zwiększeniu. W związku z tym przyjmowanie NLPZ hamujących COX wydaje się być uzasadnione w leczeniu czerniaka.^4,5

Badania in vitro dostarczają wielu dowodów na działanie przeciwnowotworowe NLPZ oraz podają ich mechanizmy. Przykładowo wykazano, że diklofenak zmniejsza ekspresję transportera monokarboksylanowego 1 (MCT1) w ludzkich liniach komórkowych czerniaka. Lek zmniejszył wychwyt glukozy, hamuje glikolizę, przyczyniając się do zmniejszenia wzrostu guza na skutek ograniczonego dostępu do materiału energetycznego, niezbędnego przy proliferacji komórek nowotworowych. Dodatkowo umiarkowanie zwiększa ekspresję cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej klasy I (MHC klasy I), co ułatwia rozpoznanie a następnie zabijanie komórek nowotworowych przez układ immunologiczny gospodarza. Ibuprofen, po doustnym podaniu myszom, działa synergicznie z terapią anty-PD-1, która jest stosowana u ludzi w ramach leczenia uzupełniającego (np. niwolumab). W tym badaniu guzy uległy zmniejszeniu, a przeżywalność wzrosła w porównaniu z monoterapią.⁶

Analizy badań z udziałem ludzi dają niejednoznaczne wyniki dotyczące wpływu różnych NLPZ na częstość występowania czerniaka, co wymaga dalszej obserwacji. Metaanaliza przeprowadzona na populacji amerykańskiej dowodzi, że NLPZ mogą zmniejszać ryzyko nowotworów skóry, aczkolwiek składa się na to wiele czynników, w tym badana populacja, podtyp leku i podklasa choroby.⁷ Obecnie są prowadzone nieliczne badania kliniczne z wykorzystaniem tej grupy leków w terapii wspomagającej czerniaka. Dotyczą połączenia np. indometacyny z terapią biologiczną czy sulindaku z epirubicyną.^8,9 Naukowcy wiążą ogromne nadzieje z tą grupą leków, stąd można spodziewać się dalszych badań klinicznych w niedalekiej przyszłości. 

---

Nietypowe zastosowanie beta-blokera

Zastosowanie beta-blokerów kojarzy się głównie z chorobami układu krążenia. Jednakże propranolol – przedstawiciel tej grupy – może wykazywać również aktywność przeciwnowotworową. Badania przedkliniczne in vitro oraz na myszach wykazują, że nieselektywny beta-bloker zmniejsza wzrost guza oraz zdolność do przerzutowania. Mechanizm opiera się na zwiększeniu liczby komórek NK i limfocytów T CD8+ w mikrośrodowisku nowotworu, nasilając niszczenie komórek czerniaka. W celu potwierdzenia wyników badań na modelu zwierzęcym przeprowadzono dotychczas jedno nierandomizowane, jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy I na niewielkiej grupie pacjentów. Badanie to wykazało, że propranolol wspomaga działanie pembrolizumabu – humanizowanego przeciwciała monoklonalnego – w terapii wcześniej nieleczonego, zaawansowanego czerniaka z przerzutami. Największą skuteczność zaobserwowano przy dawkowaniu 30 mg dwa razy dziennie, które zalecono do trwającego obecnie badania fazy II. Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych związanych z leczeniem (ang. treatment-related adverse events – TRAE) wymieniono zmęczenie, wysypkę i bielactwo. Naukowcy podają, że skojarzenie pembrolizumabu z propranololem jest dość bezpieczne oraz wykazuje bardzo obiecujące działanie.^10,11

Lek przeciwcukrzycowy i nie tylko – czyli o przyszłościowym wykorzystaniu metforminy

Metformina, stosowana głównie w cukrzycy typu 2, może również odgrywać znaczącą rolę w terapii nowotworów. Istnieje wiele badań, opisujących mechanizm chemoprewencyjnego działania metforminy w przypadku czerniaka. Lek przeciwcukrzycowy m.in. hamuje cykl komórkowy przez nasiloną ekspresję kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK, ang. AMP-activated protein kinase), indukując autofagię oraz apoptozę komórek nowotworowych. Badania in vivo na myszach ze zdiagnozowaną i niezdiagnozowaną cukrzycą dowodzą osłabioną proliferację i inwazję guza po przyjmowaniu metforminy.^12,13 Niestety badanie pilotażowe – otwarte, prospektywne i wieloośrodkowe badanie kliniczne nie wykazało znaczącej poprawy u pacjentów chorych na zaawansowaną postać czerniaka, stosujących monoterapię konwencjonalnymi dawkami metforminy.¹⁴ Na szczególną uwagę zasługuje leczenie czerniaka z mutacją BRAF i NRAS. Obecnie trwają badania kliniczne weryfikujące skuteczność terapii skojarzonej metforminy z obecnie wykorzystywanymi lekami w przypadku przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600: wemurafenibem, dabrafenibem czy trametinibem.^15,16 Obserwowane jest również połączenie tej pochodnej biguanidu z dakarbazyną, pembrolizumabem czy niwolumabem.^17–19 Metformina w terapii skojarzonej może korzystnie oddziaływać na stan pacjentów z czerniakiem, co jest poddawane weryfikacji w trwających badaniach.

---

Czerniak ze względu na duży odsetek śmiertelności i często niewystarczającą skuteczność obecnych środków terapeutycznych stanowi poważny problem. NLPZ, propranolol czy metformina mogą w przyszłości wspomóc leczenie tego nowotworu. Zapewne zrewolucjonizuje to sposób postrzegania substancji leczniczych stosowanych w różnych przypadłościach i będzie inspiracją do poszukiwania nowych zastosowań w onkologii. Jako farmaceuci będziemy mogli wówczas uczestniczyć w ich wydawaniu, a nawet stanowić organ doradczy przy wyborze farmakoterapii dla pacjentów. Podsumowanie aktualnych i potencjalnych metod leczenia czerniaka przedstawiono na Rysunku 1.

---

Natalia Janicka

---

Źródła:

1. Podręcznik Interna – Medycyna Praktyczna: Czerniak. https://www.mp.pl/interna/chapter/B01.X.G.3. Dostęp 07.12.2022.
2. Rutkowski P, Wysocki PJ, Nasierowska-Guttmejer A, Jeziorski A, Wysocki WM, Kalinka-Warzocha E, et al. Cutaneous melanomas. Oncol Clin Pract. 2019;15(1):1-19. https://doi.org/10.5603/OCP.2018.0055
3. Turabi KS, Deshmukh A, Paul S, Swami D, Siddiqui S, Kumar U, et al. Drug repurposing—an emerging strategy in cancer therapeutics. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2022;395(10):1139-1158. https://doi.org/10.1007/s00210-022-02263-x
4. Synoweć J, Pogorzelczyk K, Robakowska M, Ślęzak D, Żuratyński P, Nadolny K, et al. The consequences of using widely available non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Med Rodz. 2018;21(3). https://doi.org/10.25121/mr.2018.21.3.281
5. Tudor DV, Bâldea I, Lupu M, Kacso T, Kutasi E, Hopârtean A, et al. COX-2 as a potential biomarker and therapeutic target in melanoma. Cancer Biol Med. 2020;17(1):20-31. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0339
6. Janicka N, Sałek A, Sawińska M, Kuchar E, Wiela-Hojeńska A, Karłowicz-Bodalska K. Effects of Non-Opioid Analgesics on the Cell Membrane of Skin and Gastrointestinal Cancers. Int J Mol Sci. 2022;23(13):7096. https://doi.org/10.3390/ijms23137096
7. Ma Y, Yu P, Lin S, Li Q, Fang Z, Huang Z. The association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and skin cancer: Different responses in American and European populations. Pharmacol Res. 2020;152. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104499
8. ClinicalTrials.gov. Indomethacin Plus Biological Therapy in Treating Patients With Advanced Melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00002535?term=indomethacin&cond=Melanoma&draw=2&rank=1. Dostęp 07.12.2022.
9. ClinicalTrials.gov. Sulindac and Epirubicin in Treating Patients With Metastatic Malignant Melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755976?term=sulindac&cond=melanoma&draw=2&rank=1. Dostęp 07.12.2022.
10. Daniliszyn J. Beta-bloker może poprawić efekty leczenie czerniaka – 1 faza badania – Dermatologia – Termedia. https://www.termedia.pl/dermatologia/Beta-bloker-moze-poprawic-efekty-leczenie-czerniaka-1-faza-badania,40646.html. Opublikowano 11.12.2020. Dostęp 04.12.2022.
11. Gandhi S, Pandey MR, Attwood K, Ji W, Witkiewicz AK, Knudsen ES, et al. Phase I clinical trial of combination propranolol and pembrolizumab in locally advanced and metastatic melanoma: safety, tolerability, and preliminary evidence of antitumor activity. Clin Cancer Res. 2021;27(1):87-95. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-2381
12. Lv Z, Guo Y. Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:191. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00191
13. Czarnik A. Metformina w chorobach skóry – Dermatologia – Termedia. https://www.termedia.pl/dermatologia/Metformina-w-chorobach-skory,42443.html. Opublikowano 18.05.2021. Dostęp 05.12.2022.
14. Montaudié H, Cerezo M, Bahadoran P, Roger C, Passeron T, Machet L, et al. Metformin monotherapy in melanoma: a pilot, open-label, prospective, and multicentric study indicates no benefit. Pigment Cell Melanoma Res. 2017;30(3):378-380. https://doi.org/10.1111/pcmr.12576
15. ClinicalTrials.gov. A Phase I/II Trial of Vemurafenib and Metformin to Melanoma Patients. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01638676?term=metformin&cond=Melanoma&draw=2&rank=1. Dostęp 07.12.2022.
16. ClinicalTrials.gov. Study of Dabrafenib, Trametinib and Metformin for Melanoma Patients. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143050?term=metformin&cond=Melanoma&draw=2&rank=2. Dostęp 07.12.2022.
17. ClinicalTrials.gov. Comparison of Melatonin or Metformin and Dacarbazine Combination Versus Dacarbazine Alone in Disseminated Melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02190838?term=metformin&cond=Melanoma&draw=2&rank=5. Dostęp 07.12.2022.
18. ClinicalTrials.gov. A Trial of Pembrolizumab and Metformin Versus Pembrolizumab Alone in Advanced Melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03311308?term=metformin&cond=Melanoma&draw=2&rank=3. Dostęp 07.12.2022.
19. ClinicalTrials.gov. Anti-PD-1 mAb Plus Metabolic Modulator in Solid Tumor Malignancies. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04114136?term=metformin&cond=Melanoma&draw=2&rank=8. Dostęp 07.12.2022.